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¿Qué está causando el aumento asombroso en la prevalencia del autismo?

Recientemente la exposición  neonatal al agente anestésico general ampliamente utilizado “sevoflurano” (dosis subclínicas, en este caso) afectó el cerebro y el comportamiento de la siguiente generación de ratas macho  a través de la modificación epigenética de la expresión genética. “Nos enfrentamos a una posible realidad, de que los anestésicos generales no sean agentes inocuos que solo ponen a los niños a dormir, sino moduladores formidables de remodelación y función de la cromatina”.

Jill Escher

Hasta ahora la investigación ha dado pocas respuestas. En esta reciente carta a los líderes del NIH, la filántropa investigadora Jill Escher, que se centra en la perturbación de la línea germinal (óvulos y espermatozoides), destaca la importante cuestión de los efectos hereditarios adversos de la anestesia general en la vida temprana

Permítanme comenzar esta misiva reconociendo que probablemente reciba varias cartas de miembros de la comunidad que opinan sobre las posibles fuentes de la creciente prevalencia del autismo y los trastornos relacionados. Ahora, en mi séptimo año de financiamiento de estudios piloto relacionados con el autismo, he crecido para compartir el escepticismo de la comunidad de investigadores hacia las ideas distintas de las convencionales con respecto a la causalidad, porque, bueno, la mayoría de esas ideas son simplemente erróneas.

Sin embargo, hoy estoy escribiendo sobre un concepto muy particular, merecedor de una atención seria en el NIH: los efectos hereditarios, transmitidos por la línea germinal de los agentes de anestesia general.

Mi trabajo como receptora de fondos de estudios piloto en herencia no genética, comenzó hace casi siete años, poco después de descubrir que había estado fuertemente y continuamente expuesto en el útero a poderosas drogas de hormonas esteroides sintéticas, lo que me llevo a pensar  que el daño a la señal hormonal a las células germinales primordiales fetales, podrían haber alterado la programación epigenómica de mis óvulos lo  que provocó una desregulación de la expresión genética, aparentemente limitada a la corteza prefrontal, en mis dos hijos que tienen autismo idiopático no verbal 1.

Para desarrollar más hipótesis con respecto a la herencia no genética en trastornos del neurodesarrollo, profundicé en la  literatura científica sobre exposiciones directas a la línea germinal, me involucré profundamente con la comunidad científica, y entrevisté a familias con hijos con autismo en un esfuerzo por detectar patrones relacionados con la exposición fetal  o temprana en la vida de los padres y los resultados adversos en sus hijos

Hace unos años, noté una serie de observaciones extraviadas  – ya que al principio no preguntaba sobre cirugías –  que surgieron como un fuerte patrón . Muchos de los padres hicieron comentarios sobre la exposición temprana a la cirugía. Estas historias parecían caer en tres grupos. [Aquí F2 = niño con autismo; F1 = padre; F0 = madre gestante de F1 y abuela de F2.]

1. Exposición gestacional F0.

Estos son casos en los que la abuela F0 del padre de la F1, hombre o mujer, se sometió a una cirugía durante la gestación con la F1. Las razones para las cirugías F0 durante el embarazo incluyeron una apendicectomía, después de un accidente automovilístico y cirugía para corregir un problema con la placenta.

Cuando un padre de F1 tuvo esta exposición prenatal, él o ella a menudo tuvieron múltiples hijos F2, hombres y mujeres, con autismo. Desde un punto de vista biológico, este fenómeno múltiple tendría sentido porque las células germinales tempranas en esta etapa probablemente serían expuestas de manera similar.

2.  F1 Exposición a la primera infancia. 

Estos son casos en los que el padre de F1, hombre o mujer, tuvo una cirugía o una serie de cirugías, en la vida temprana. Las razones de las cirugías de F1 incluyeron la extirpación del tumor, reparación de hernia, corregir defectos cardíacos y defectos de nacimiento, como hendiduras y pie equino. Cuando un padre de F1 tuvo esta exposición temprana en la vida, vi que a menudo tenía múltiples descendientes F2, hombres y mujeres, con autismo.

Desde un punto de vista biológico, este fenómeno múltiple también podría tener sentido porque la ovogonía femenina está en proceso de impronta  durante el primer año y aún no está madura, y las células madre pre-meióticas espermatogonias masculinas también podrían retener errores en sus espermatocitos posteriormente diferenciados.

3. Exposición de pre-pubertad / pubertad paterna de F1.

Estos son casos en los que el padre de la F1 tuvo una serie de cirugías alrededor de la pubertad y en la juventud. En esta categoría, podemos ver  dos historias. Tengo dos amigos que sufrieron heridas de bala en la infancia tardía. Ambos se sometieron a múltiples cirugías en la pubertad y juventud para corregir daños extensos. Cada uno tiene un hijo F2 con autismo extremadamente severo.

En realidad, la palabra autismo no hace justicia a sus fenotipos, ya que sus condiciones son catastróficas, y pueden involucrar una profunda discapacidad intelectual y conductas severas, incluso en uno de los casos, se observan conductas  autolesivas, continúas y extremas. En ambos casos, el padre también tiene hijos F2 que se desarrollan típicamente. Desde un punto de vista biológico, este fenómeno simple quizás tenga sentido, porque las células germinales fueron afectadas en una etapa posterior.

Por supuesto, son anécdotas y  no prueban nada. Pero vale la pena mencionar que, en estos casos, las familias no tenían antecedentes de autismo, y que yo sepa, las familias y los niños no tenían factores de riesgo para el autismo. Como grupo de control aproximado  noté que donde los hermanos de los padres de F1 no tenían este tipo de exposiciones quirúrgicas, el F2 se estaba desarrollando típicamente. Pienso, sin embargo que es más relevante el hecho de que los modelos animales de efectos hereditarios de las exposiciones de anestesia general demuestran una plausibilidad biológica.

Los modelos animales demuestran plausibilidad biológica.

Aunque parezca mentira, hay poca literatura sobre los efectos hereditarios de la anestesia general, teniendo en cuenta que, muchos de los agentes utilizados comúnmente en la década de 1950, hasta ahora son genotóxicos y perturbadores epigenéticos, y los tres estudios en mamíferos publicados sobre este asunto apuntan en la misma dirección.

Recientemente la exposición  neonatal al agente anestésico general ampliamente utilizado “sevoflurano” (dosis subclínicas, en este caso) afectó el cerebro y el comportamiento de la siguiente generación de ratas macho  a través de la modificación epigenética de la expresión genética, mientras que las hembras F1 tuvieron un riesgo menor 2.

Las implicaciones de este hallazgo podrían ser significativas. Para citar una editorial que lo acompaña, “Por lo tanto, nos enfrentamos a una posible realidad, de que los anestésicos generales no sean agentes inocuos que solo ponen a los niños a dormir “, sino moduladores formidables de remodelación y función de la cromatina.

El estudio actual amplia los informes previos de diferencias de sexo, mostrando que la exposición a la anestesia en sí misma puede alterar la expresión de los canales de cloruro en ciertas regiones del cerebro y que este efecto es hereditario de los padres de sexo masculino expuestos a la descendencia no expuesta 3.

Los dos estudios anteriores para observar el deterioro de la descendencia son de la década de los 80, mucho antes de que se consideraran los mecanismos epigenómicos o de cromatina. El retraso en el aprendizaje se observó en la descendencia de ratones F2 de los padres de F1 expuestos a anestesia general en el útero; en otras palabras, deterioro mental en los abuelos de las ratas gestantes expuestas 4.

La exposición al halotano y al enflurano afecta la función de aprendizaje de la progenie murina.  Se descubrió que el agente anestésico general enflurano administrado a ratones machos afectó adversamente la función de aprendizaje de sus descendientes 5.

Cuando asistí a la reunión de la Sociedad de Mutagénesis y Genómica Ambiental en septiembre de este año, varios científicos, coincidían en la necesidad de un programa de investigación con respecto a estas preguntas y me sugirieron que me pusiera en contacto con el NIEHS NTP (National Toxicology Project).

Cuando asistí a la reunión células germinales en Cold Spring Harbor Laboratories en octubre de este año, varios de los científicos también vieron el valor de estas preguntas y recomendaron que sugiriera un programa de investigación al NICHD. Sin embargo, con respecto al Centro Nacional de Investigaciones Toxicológicas de la FDA, mis diálogos con Robert Heflich del NCTR no fueron prometedores, ya que su departamento no parecía estar interesado en las células germinales y tampoco en las alteraciones epigenómicas

En consecuencia, les escribo a los directores de NIH para preguntar: ¿qué se necesita para crear un programa de investigación dedicado específicamente a estas cuestiones de herencia no genética causada por la exposición de células germinales a agentes de anestesia general en uso desde los años 50 hasta hoy? Si bien planeo presentar una nominación al NTP de NIEHS sobre este tema, creo que, si bien es posible vía útil, no es suficiente para abordar  la gran magnitud y el peso de estas preguntas.

Desde la década de 1980, Estados Unidos ha experimentado un aumento asombroso en la prevalencia de trastornos del  desarrollo neurológico idiopáticos que tendemos a etiquetar como autismo. Sabemos con certeza que estas discapacidades mentales serias son altamente hereditarias.

También sabemos sin lugar a dudas  que no son altamente genéticos en ningún sentido clásico [“Los factores genéticos no tienen en cuenta la heredabilidad relativamente alta de las afecciones del neurodesarrollo, lo que sugiere que los factores hereditables no genéticos contribuyen a su etiología 6.

A la luz de esto tiene sentido desviar la atención hacia las rutas de herencia no genética. Si bien nos deben preocupar ciertas exposiciones ancestrales de la línea germinal (mi principal enfoque sigue siendo los medicamentos para el embarazo), no puedo dejar de ver  los efectos de la línea germinal de la anestesia general como una cuestión inexplorada de gran importancia  para la salud pública que solo se debe abordar sin demora.


©Traducción Pamela Palomeque
Este artículo no puede ser reproducido ni copiado sin autorización expresa.

Bibliografía:

1.
Escher J. Bugs in the program: can pregnancy drugs and smoking disturb molecular reprogramming of the fetal germline, increasing heritable risk for autism and neurodevelopmental disorders? Environmental Epigenetics. 2018;4(2). doi:10.1093/eep/dvy001
2.
Ju L-S, Yang J-J, Morey TE, et al. Role of epigenetic mechanisms in transmitting the effects of neonatal sevoflurane exposure to the next generation of male, but not female, rats. British Journal of Anaesthesia. 2018;121(2):406-416. doi:10.1016/j.bja.2018.04.034
3.
Vutskits L, Sall JW, Jevtovic-Todorovic V. A poisoned chalice: the heritage of parental anaesthesia exposure. British Journal of Anaesthesia. 2018;121(2):337-339. doi:10.1016/j.bja.2018.05.013
4.
Chalon J, Tang C, Ramanathan S, Eisner M, Katz R, Turndorf H. Exposure to halothane and enflurane affects learning function of murine progeny. Anesth Analg. 1981;60(11):794-797. [PubMed]
5.
Tang C, Chalon J, Markham J, Ramanathan S, Turndorf H. Exposure of sires to enflurane affects learning function of murine progeny. Anesth Analg. 1984;63(8):729-730. [PubMed]
6.
Martinez M, Duarte C, Stohn J, et al. Thyroid hormone influences brain gene expression programs and behaviors in later generations by altering germ line epigenetic information. Mol Psychiatry. October 2018. [PubMed]
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