Juego de números: una nueva forma de concentrarse en las variantes del autismo baraja matemáticamente miles de tipos de regiones no codificadas en el genoma.
Según un nuevo y sólido análisis de casi 8.000 genomas completos, sugiere que, las mutaciones espontáneas en tramos de ADN entre genes contribuyen al autismo. Estas mutaciones están presentes en los promotores, los segmentos que se apoyan en los genes y controlan su expresión1.
El trabajo no llega a identificar mutaciones individuales, pero si proporciona un punto de partida para un análisis más detallado. Acorde a los hallazgos de los investigadores publicados en Science.
Los científicos han buscado mutaciones en el autismo dentro de los genes, pero la gran mayoría del ADN humano se encuentra entre los genes. Una vez que se descartó este ADN como poco importante, los investigadores, comenzaron a buscar mutaciones relacionadas con diversos trastornos, incluido el autismo, en los últimos cinco años.
Encontrar qué mutaciones en estas regiones son perjudiciales, y por qué, es un gran desafío, dice Stephan Sanders, catedrático de la Universidad de California en San Francisco. Esto se debe a que es difícil encontrar una variante relevante entre los grupos presentes en todo el genoma.
El equipo de Sanders ideó un enfoque computacional de múltiples pasos para superar este obstáculo. “El gran mensaje es que este es un problema manejable con la tecnología actual“, dice.
El equipo encontró una manera prometedora de centrarse en algunas regiones de interés dentro del genoma, dice Lucia Peixoto, catedratica de Ciencias Biomédicas en la Universidad Estatal de Washington en Spokane, quien no participó en el estudio. “Si buscas por todas partes, tienes un problema, porque una gran proporción del genoma no va a tener realmente una señal” dice Peixoto.
Agujas en un pajar:
En mayo, el equipo de Sanders describió una manera de vincular variantes no codificadas del autismo sin suposiciones previas sobre qué regiones podrían ser importantes. Se les ocurrieron aproximadamente 52.000 categorías posibles de variantes no codificantes que podrían estar involucradas en el autismo. Buscaron vínculos entre variantes de estas categorías y autismo en 519 familias, pero no encontraron una señal fiable.
En el nuevo estudio, utilizaron la misma técnica en 1.902 familias con un niño con autismo y un niño neurotípico. Se enfocaron en variantes que surgen espontáneamente, o de novo. Pero no encontraron una señal estadísticamente significativa y fue entonces que, el equipo utilizó un enfoque de aprendizaje automático para vincular tipos de variantes al autismo.
Este nuevo análisis vinculó 163 tipos de variantes no codificantes de las 519 familias al autismo. De las 163 categorías, 45 incluyen promotores, definidos como los 2,000 pares de bases más cercanos al comienzo de un gen. Los promotores aparecieron en las categorías más del doble de las veces que se esperaría por casualidad.
Una variante no codificante, en uno de estos promotores, predijo el autismo en las 1.383 familias restantes. (El equipo presentó parte de este trabajo en mayo de 2018 en la reunión anual de la sociedad internacional para la investigación del autismo en Rotterdam, Holanda).
Hallazgos que funcionan
Los investigadores analizaron posteriormente, cuáles de estas regiones promotoras, se mutan más a menudo en los niños con autismo que en sus hermanos. Encontraron que, las regiones promotoras que se conservan a través de las especies, es decir, conservadas a lo largo de la evolución, muestran más mutaciones entre los niños con autismo.
Los genes que controlan estos promotores, tienden a regular la expresión de otros genes o desempeñan un papel en el desarrollo. El siguiente paso es restringir estas amplias categorías funcionales a tipos específicos de genes, incluyendo aquellos que estén vinculados al autismo, dice Sanders.
Los hallazgos tienen sentido porque muchos genes del autismo son conocidos por controlar otros genes, dice Jonathan Sebat, catedrático de Psiquiatría y medicina celular y molecular en la Universidad de California, San Diego, quien no participó en el estudio. “Este estudio, realmente está navegando profundamente en las interacciones específicas” dice Sebat.
En un estudio publicado este año, Sebat y sus colegas vincularon un tipo diferente de variante genética en los promotores al autismo. El estudio es grande, pero para vincular variantes específicas no codificantes al autismo, los investigadores necesitarán analizar miles de genomas, dice Yufeng Shen, catedrático de Biología de sistemas e Informática Biomédica en la Universidad de Columbia.
“Esto resalta la importancia de ampliar el tamaño de la muestra para mejorar la capacidad estadística”, dice Shen.
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