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Durante los primeros años de vida, las neuronas en el cerebro de un niño forman miles de millones de conexiones, o sinapsis. El cerebro, en un momento dado, procede a eliminar algunas de ellas. Desde la niñez hasta la juventud, se separa el grano de la paja en las conexiones no utilizadas y redundantes.
En muchos casos, una molécula inmune llamada “complemento” etiqueta este exceso de sinapsis. Esta molécula actúa como una señal de “cómeme” para las células inmunes del cerebro llamadas microglias, quienes se “comerán” las sinapsis etiquetadas.
El proceso de poda puede ser defectuoso en el cerebro de las personas con autismo. Esta teoría se basa en la evidencia de que el cerebro de algunos niños con autismo contienen muchas más sinapsis que las de los niños de desarrollo típico. En algunos casos, el cerebro tiene un exceso de microglias o puertos de microglia hiperactivos.
La poda también puede ir mal en la esquizofrenia, un trastorno que comparte raíces genéticas con el autismo, así como algunas características, como las dificultades con las interacciones sociales y el lenguaje. Sin embargo, un nuevo estudio ha encontrado que los problemas de poda en la esquizofrenia parecen ser lo contrario de los que se encuentran en el autismo: variantes genéticas relacionadas con la esquizofrenia pueden provocar exceso de poda en lugar de un déficit(1).
Le preguntamos a los investigadores del estudio, Steve McCarroll, profesor asociado de genética en la Universidad de Harvard, y Beth Stevens, profesora asistente de neurología de la Universidad de Harvard, lo que estos hallazgos sobre esquizofrenia podrían significar para la investigación del autismo.
Spectrum: ¿Cuál era el objetivo de su estudio?
Steve McCarroll: Un gran misterio de la genética humana durante siete años ha sido: ¿Por qué la esquizofrenia se ha asociado tan fuertemente con las variantes genéticas comunes en una región cromosómica llamada complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)? Esta parte del genoma humano contiene genes importantes para la función inmunológica. Nuestro estudio fue un esfuerzo para responder a esta vieja pregunta.
Nuestros análisis de la región nos llevaron al componente del complemento gen 4 (C4). Se encontró que el C4 alberga una forma no convencional de la variación genética que no se habían tenido en cuenta en los estudios genéticos anteriores. Y éramos conscientes del trabajo realizado por Beth Stevens en las proteínas del complemento que configura el cableado de los circuitos cerebrales. Por tanto, el C4 era un candidato tantodesde el punto de vista biológico como genético.
S: ¿Cuando inició el estudio, que se conocía acerca de C4?
Bet Stevens: Sabíamos que el C4 juega un papel en el sistema inmunológico. La proteína contribuye a la deposición de una molécula inmune relacionada, denominada C3, en los agentes patógenos y en los desechos. C3 es una señal de “cómeme” que se detecta por las células inmunes, que engullen y destruyen las sustancias marcadas con esta etiqueta. Sin embargo, poco se sabe acerca de la función del C4 en el cerebro.
S: De acuerdo con su estudio, ¿cómo cree que las variaciones en C4 podrían conducir a la esquizofrenia?
SM: La región CMH contiene dos genes C4, C4A y C4B. Lo que aprendimos de nuestro trabajo era que las diferentes variantes en estos genes hacen que se puedan expresar a diferentes niveles en los cerebros de diferentes personas. Encontramos que a más variación mayor incremento de la expresión del C4A, la variación más fuertemente asociada a la esquizofrenia.
BS: También encontramos que los ratones que carecen del gen C4 tienen un menor número de sinapsis que los ratones del grupo de control. Nuestra hipótesis es que el exceso de expresión del C4A podría conducir a una hiperactivación en cascada del complemento durante el desarrollo. Y entonces eso podría conducir a un exceso de poda de las sinapsis y los circuitos alterados que se encuentran en las personas con esquizofrenia. Estamos trabajando juntos para probar esta hipótesis.
S: ¿Hay alguna evidencia genética en las personas con autismo que impliquen al C4 o genes como él?
SM: No. Los estudios de la genética en el autismo han tendido a concentrarse en las mutaciones raras que tienen efectos de gran impacto en el desarrollo del cerebro. La variación genética del C4 que hemos vinculado a la esquizofrenia es diferente. Es parte de la reserva común, una variación genética hereditaria que está presente en todas partes. Y es un factor de riesgo cuantitativo, lo que significa que está presente en una gran parte de los casos, pero no es una “causa” determinante en nadie. Pensamos en el C4 como atravesar un umbral, pero otros factores genéticos y ambientales deben determinar si se cruza ese umbral. Para encontrar influencias genéticas como esa, hay que hacer estudios genéticos en un gran número de personas.
Nuestro estudio incluyó el análisis de los datos genéticos de más de 64.000 personas. Eso era lo que se necesitaba para poder adjuntar un determinado nivel de riesgo de esquizofrenia a cada versión del gen. Este tipo de estudios de genética todavía no se han hecho en el autismo en esa escala, y lamentablemente, es demasiado pronto para afirmar si efectos genéticos como este dan forma al autismo.
S: ¿Cuáles son los próximos pasos para los investigadores del autismo?
SM: Bueno, ciertamente, mayores estudios de genética deberían permitir apreciar las influencias comunes, así como las variantes raras sobre el autismo.
BS: Creo que otra cosa que sería bueno saber es si hay defectos en la poda sináptica en modelos animales de autismo en las partes del cerebro en la que la poda ha sido bien establecida.
Nuestro trabajo también plantea la idea de que la poda alterada de la microglia podría ser algo relevante para la esquizofrenia y el autismo. Pero aún hay muchas cosas que no entendemos acerca de esto. Por ejemplo, ¿están realmente alteradas las microglias en el desarrollo temprano en el autismo, o es sólo una reacción a algunos otros problemas neuronales subyacentes o del circuito cerebral? Intentar diseñar experimentos y proponer mejores modelos para validar esto es importante.
Referencias:
- Sekar A. et al. Nature 530, 177-183 (2016) PubMed
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