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Las bolas de neuronas derivadas de células de la piel de cuatro niños con autismo mostraron las mismas alteraciones en la biología y la manifestación de genes, informaron hoy los investigadores en Cell.1 Al igual que muchas personas con autismo, ninguno de los cuatro chicos poseen una mutación conocida por estar asociada con el trastorno.
Los hallazgos refuerzan la idea de que las personas llegan al autismo por caminos similares, en el caso de estos cuatro niños, un exceso de células que reducen la actividad neural, demasiadas conexiones entre las neuronas y patrones distintos de manifestación de genes. Además señalan al FOXG1, el gen que ayuda a organizar el desarrollo cerebral, como protagonista del autismo.
El estudio es emblemático por el gran interés en utilizar cultivos de células tridimensionales, apodados de manera más informal «mini-cerebros», para estudiar desórdenes cerebrales tales como el autismo. Este campo tiene menos de cinco años, pero las técnicas y las mejoras proliferan rápido. El mes pasado, por ejemplo, el investigador de la Universidad de Stanford Sergiu Pasca y sus colegas anunciaron un nuevo método para crear grupos de neuronas, así como la posibilidad de cortarlas en secciones delgadas como una hoja de afeitar.2
En el estudio nuevo, Flora Vaccarino y sus colegas crearon sus grupos de neuronas reprogramando células de la piel de los niños y sus padres -no afectados- para formar células madre pluripotentes inducidas (iPS, por su sigla en inglés). Estas células renovables pueden desarrollarse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo, incluso las neuronas. Los grupos de neuronas que el equipo creó adoptan la apariencia de la porción externa del cerebro, llamada corteza cerebral, entre las semanas 9 y 16, luego de la concepción.
La mayoría de los estudios del autismo que utilizan neuronas derivadas de las células iPS se han centrado en síndromes genéticos definidos relacionados con el desorden.
«Esos resultan ser solo una minoría de casos y no sabemos hasta qué punto son representativos», asegura Vaccarino, profesor de neurobiología del Centro de Estudios del Niño de la Universidad de Yale. «Queríamos saber si se podía utilizar la neurobiología para identificar una trayectoria más común del desarrollo que estuviera alterada».
El estudio demostró la capacidad de los mini-cerebros, u organoides, para sacar a la luz los orígenes moleculares del autismo idiopático, el tipo que no tiene causa genética conocida.
«Identificaron las vías moleculares involucradas con el simple análisis de los cambios de la expresión genética sin necesidad de identificar una sola mutación del ADN responsable del trastorno», comenta Jürgen Knoblich, científico experimentado del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia Austríaca de Ciencias de Viena. Knoblich desarrolló un método de cultivo similar pero no estuvo involucrado en el estudio nuevo.
Acción de equilibrio:
Los investigadores seleccionaron a los niños debido a sus cráneos atípicamente grandes, o macrocefalia. Esta característica del autismo, que ha sido bien estudiada, está presente en el 20 por ciento de los casos, normalmente en los más graves.
Al secuenciar los genomas de los niños no se reveló ningún cambio relacionado con el autismo. Aún así, surgieron patrones biológicos sorprendentes del estudio de los organoides.
Los genes involucrados en el crecimiento celular, la maduración neuronal y la formación de sinapsis, o conexiones entre las neuronas, se expresan todos en un mayor nivel en los organoides derivados de los niños con autismo que en los de sus padres no afectados. Las células en los organoides de los niños también se dividían más rápido y formaban más sinapsis que los organoides de los padres. Otros estudios han demostrado que los cerebros de las personas con autismo tienen un exceso de sinapsis.
Los organoides de los niños tienen también una mayor proporción de neuronas que producen moléculas de señalización de ácido gama aminobutírico (GABA), un químico que reduce la actividad neural. Este resultado avala la hipótesis de que el desequilibrio entre las señales excitadoras e inhibidoras es la base del autismo.
Uno de los genes más sobreexpresados en los organoides de los niños es el FOXG1. Las mutaciones en este gen se asocian a un cráneo pequeño y a la forma aguda del desorden relacionado con el autismo, el síndrome de Rett. Los ratones que carecen del FOXG1 tienen cráneos pequeños y muy pocas neuronas productoras del GABA.3
Por el contrario, los niños tienen exceso de FOXG1, macrocefalia y mayor proporción de neuronas productoras de GABA, lo que sugiere un efecto de la dosis del FOXG1, comenta Vaccarino. El FOXG1 sería crucial para el equilibrio de las neuronas excitadoras e inhibidoras en la corteza cerebral, agregó.
«El FOXG1 es realmente un gen regulador principal del desarrollo del prosencéfalo», sostiene Vaccarino. Los genes reguladores potentes podrían esconder nuevas percepciones clave sobre las vías bioquímicas que subyacen al autismo. Aunque los niños no tenían mutaciones en el FOXG1, mostraban variaciones en los segmentos de ADN cercanos que podrían alterar su expresión.
Esto respalda la idea de que los orígenes del autismo involucran las secuencias de ADN fuera de los genes. «Deberíamos examinar estas regiones reguladoras en distintos genes, no solo en el FOXG1, para tratar de unir todas las piezas», asevera Vaccarino.
Disminuir la expresión del FOXG1 a niveles normales en los organoides de los niños reestablece la proporción típica de las neuronas productoras de GABA, según los hallazgos de los científicos.
«Creo que es extraordinario que pudieran corregir algunos de los fenotipos al reducir el FOXG1», opina Fred Gage, profesor de genética del Instituto Salk de Estudios Biológicos de La Jolla, California, quien no estuvo involucrado en el trabajo.
Cuando los investigadores hicieron pruebas con electrodos en los organoides con autismo y los controles, sin embargo, no detectaron diferencias entre ellos en cuanto a señales neuronales. Gage catalogó al estudio como «un poco decepcionante».
Vaccarino y su equipo planean explorar sus hallazgos en una mayor cantidad de personas. Tienen como objetivo estudiar otros genes cuya expresión esté alterada en los organoides y utilizar estas estructuras para investigar la biología de las personas con autismo que tienen cráneos de tamaño típico.
Referencias:1: Mariani J. et al. Cell Publicación electrónica antes de su impresión (2015) tktktkt2: Pasca A.M. et al. Nat. Methods 12, 671-678 (2015) PubMed3: Martynoga B. et al. Dev. Biol. 283, 113-127 (2005) PubMed
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©Traducción Ileana Gerard para Autismo Diario
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Muchas gracias x vuestra labor.
Es muy interesante toda la información que nos proveen
Y gracias a todas las personas que dedican su tiempo para descubrir más acerca de esta condición que muchos de nuestros hijos tienen… Autismo