El Antiepileptico Acido Valproico – ¿Un Agente Mutagénico?

Como medicamento, el Ácido Valproico (VPA) tiene una variedad de usos. No tan sólo sirve como un fármaco antiepiléptico, sino que también puede ser utilizado para estabilizar el estado de ánimo en el trastorno bipolar. Incluso se ha encontrado un uso más reciente como agente anti-cánceroso para ciertos tipos de tumores [1]. A pesar de que ya se ha establecido de manera rigurosa como un teratógeno (un promotor de ciertos defectos de nacimiento) hay un pequeño cuerpo de literatura que sugiere que VPA también puede promover mutaciones del ADN en personas que tomaron el fármaco y en los hijos de madres que lo tomaron durante el embarazo [2 y 3, para más información].

El hallazgo principal en estos estudios ha sido el mayor intercambio de cromátidas hermanas (Sister chromatid exchange – SCE). Como lo implica el nombre, SCE es el intercambio de material genético entre cromátidas hermanas. Esto ocurre a menudo cuando una sola cromátida está dañada y el material que falta se repite y es suministrado por la otra cromátida. Esto puede conducir a la mutación durante intentos de reparación debido a que el alelo homólogo con frecuencia no contiene la misma secuencia que el segmento dañado. Imagínese que sus células tuvieran que utilizar el material genético de su madre para reparar un daño a los genes obtenidos de su padre.

Rupturas de la estructura bicatenada son una causa frecuente de SCE:

El ácido valproico tiene una variedad de efectos distantes en los tejidos. Sin embargo dos de sus efectos directos son: 1) el bloqueo de la síntesis de los hidratos de carbono, el myo-inositol, una molécula integral a una serie de sistemas de segundos mensajeros dentro de la célula, y 2) como una histona deacetilasa (HDAC). Para los fines de mutagenicidad este último efecto puede ser el más importante. La función de las HDAC, como su nombre podría dar a entender, es la desacetilación de histonas. Las histonas son proteínas que ayudan en el embalaje de ADN en nucleosomas, un mecanismo de regulación de la transcripción génica. Como se puede ver en la imagen a continuación un número de diferentes proteínas histonas forman una unidad octamérica alrededor de la cual se enrolla el ADN.

Cuando un complejo de histonas es acetilado, lo que significa que un grupo acetilo con carga negativa se ha añadido a la misma, pierde parte de su carga global positiva y disminuye su capacidad de interactuar y de unirse fuertemente al ADN. Esto deja un lugar dentro del ADN disponible para la transcripción (la expresión génica). Por lo tanto, las HDAC activamente eliminan grupos acetilo, que permite a las histonas unirse mejormente al ADN y mantenerlo en una forma cerrada. A continuación se puede ver la fórmula química de un grupo acetilo que se compone de un grupo carbonilo (un carbono con doble enlace a un oxígeno) y un grupo metilo; “X” es cualquier cosa que el grupo acetilo pasa a estar unido a, en este caso un aminoácido, lisina, dentro de la proteína histona.

¿Por qué la capacidad del VPA para inhibir la HDAC es tan importante cuando se trata de la estabilidad del genoma? Quiero decir, si el ADN se desenrolla un poco, quizás se hace un poco más accesible para la transcripción. ¿Cómo puede hacer que sea menos estable?

Bueno, hay cada vez más pruebas que sugieren que la desacetilación de histonas es vital no sólo para el mantenimiento de la estabilidad genómica, sino también en los procesos de reparación [4, 5]. En promedio, mientras menos “empaquetado” es el ADN, más vulnerable se hace a la inestabilidad por una variedad de razones.

Y así, si tomamos esta información y la aplicamos a lo que sabemos acerca de los sucesos crecientes de intercambio de cromátidas hermanas en los casos de exposición a VPA, se comienza a entender como una droga que inhibe la actividad de la HDAC pudiera promover mayores tasas de ciertos tipos de mutaciones. Podemos esperar que las células expuestas a un inhibidor de HDAC como el ácido valproico puedan ser hiperacetiladas, en cual caso el ADN no está bien bobinado alrededor de los octámeros de histonas y por lo tanto la estabilidad del genoma está a mayor riesgo.

El ácido valproico ha sido un fármaco de gran utilidad. Para algunos epilépticos y personas con trastorno bipolar su uso mejora la calidad de vida y hace que sus condiciones sean más manejable, y para algunas personas con cáncer ha sido un salvavidas. Pero creo que el mensaje de esta historia, aparte de recordar al lector lo verdaderamente delicado y mutable que es el genoma, es lo delicado que la vida misma puede ser. Así que se debe de tener cuidado con lo que pone en el cuerpo, porque es el único que tenemos.

Escrito por Emily L. Williams –  Science Over a Cuppa

Web: http://insolemexumbra.wordpress.com/
Twitter:@EmLyWill

Traducido por Manuel F. Casanova, M. D.

Web:

http://corticalchauvinism.wordpress.com/
Twitter: @ManuelFCasanova

Artículo original en inglés: Williams, E. L. (2013). “The Antiepileptic, Valproic Acid – A Mutagen?” Science Over a Cuppa [weblog]. Feb. 10. http://insolemexumbra.wordpress.com/2013/02/10/the-antiepileptic-valproic-acid-a-mutagen/

Bibliografía:

1. Blaheta, R. A., Michaelis, M., Driever, P. H. and Cinatl, J. (2005), Evolving anticancer drug valproic acid: Insights into the mechanism and clinical studies. Med. Res. Rev., 25: 383–397. doi: 10.1002/med.20027
2. Lingjia Hu, Xuefen Lu, Bingqing Lu, Youqi Huang, The effect of valproic acid on SCE and chromosome aberrations in epileptic children, Mutation Research Letters, Volume 243, Issue 1, January 1990, Pages 63-66, ISSN 0165-7992, 10.1016/0165-7992(90)90124-3.
3. Monika Witczak, Iwona Kociszewska, Jan Wilczyński, Dobrosława Łopaczyńska, Tomasz Ferenc, Evaluation of chromosome aberrations, sister chromatid exchange and micronuclei in cultured cord-blood lymphocytes of newborns of women treated for epilepsy during pregnancy, Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis, Volume 701, Issue 2, 30 August 2010, Pages 111-117, ISSN 1383-5718, 10.1016/j.mrgentox.2010.05.003.
4. Yang B, Zwaans B, Eckersdorff M, Lombard D. The sirtuin SIRT6 deacetylates H3 K56Ac in vivo to promote genomic stability. Cell Cycle 2009; 8:2662 – 2663; PMID: 19597350; http://dx.doi.org10.4161/cc.8.16.9329.
5. Yuan J, Pu M, Zhang Z, Lou Z. Histone H3-K56 acetylation is important for genomic stability in mammals. Cell Cycle 2009; 8:1747 – 1753; PMID: 19411844; http://dx.doi.org10.4161/cc.8.11.8620.

Nota de Autismo Diario: Aunque este artículo es bastante técnico (tiene enlaces para poder comprender mejor algunos de los términos aquí contenidos) hemos entendido que es lo suficiente relevante para darle difusión, habida cuenta de que éste es un fármaco muy extendido. Recuerden que no hay que caer en modelos de paranoia, pero sí es importante disponer este tipo de información, que puede ser contrastada y comentada con su médico o especialista.