Identificadas nuevas mutaciones genéticas relacionados con el Autismo

Nueva red: Casi el 40 por ciento de los genes mutados identificados en un estudio de la secuenciación del exoma del autismo son parte de una red interconectada de interacción de proteínas.

La revista Nature publicó el pasado 4 de Abril tres estudios de secuenciación genética de niños con autismo y sus familias que se centraron en buscar mutaciones de novo en el ADN. Los investigadores han encontrado una fuerte evidencia que vincula a seis genes con el autismo, dos de ellos no habían sido previamente identificados y otros dos solo tenían una débil evidencia. Así mismo se han identificado 18 genes con nuevas mutaciones que son candidatas a ser estudiadas en mayor profundidad en investigaciones futuras.

Los resultados de estos estudios vienen a confirmar la gran complejidad que envuelve al autismo, y a su vez el gran desconocimiento que a día de hoy existe. Se estima que entre 400 y 1.000 genes pueden estar involucrados en el trastorno. De las 18 mutaciones de novo identificadas, algunas de ellas ya habían sido detectadas en estudios previos, con lo cual se abre la vía para obtener una evidencia de mayor fortaleza. Otro de los hallazgos es que la probabilidad de que estas mutaciones estén relacionadas con el padre es cuatro veces superior a que sean de la madre, y a mayor edad del padre, mayor tasa de mutaciones.Según los resultados de estas investigaciones se cree que el 14% de las personas con autismo presentan una mutación de novo identificable.

El equipo de Daly tomó los genes candidatos principales de los estudios de Eichler y State y buscó en una cohorte de 935 personas con autismo y 870 como grupo de control para las mutaciones en estos genes. Se encontraron mutaciones adicionales de proteínas que alteran el KATNAL2 (katanin p60 subunit A-like 2) y CHD8, un factor de remodelación de la cromatina, ninguno de los cuales habían sido previamente relacionada con el autismo. El grupo de Eichler adoptó un enfoque similar con algunos de los mejores genes candidatos en busca de determinadas mutaciones en el autismo. Para ello estudió la información 1.703 personas con autismo y 744 como grupo de control. Se identificaron marcadores adicionales en GRIN2B, que se han relacionado previamente con el autismo y la esquizofrenia, en el LAMC3, que se ha relacionado con el autismo y el desarrollo de la corteza cerebral, y SCN1A, que se ha relacionado con la epilepsia y el autismo. Otro candidato, el SCN2A, es un gen del canal de sodio, que ha sido previamente asociados con el autismo familiar y convulsiones, se encuentra mutado en tres casos en el estudio de State.

Cabe destacar el artículo publicado en la revista “Plos Genetics” el día 8 de marzo titulado “Networks of Neuronal Genes Affected by Common and Rare Variants in Autism Spectrum Disorders” donde los investigadores analizaron las asociaciones entre variantes genéticas relacionadas con el autismo para conformar la primera red de mapeo de genes que pueden funcionar en las mismas vías en el cerebro. Los genes más conectados en la red neuronal asociada con el autismo están implicados en la transmisión de señales a través de la sinapsis, las uniones entre las neuronas, expresándose estas en las regiones cerebrales implicadas en el procesamiento sensorial. Estos incluyen FMR-1, NRXN1 y CNTN4. La identificación de estos grupos de genes que se expresan a través de patrones similares en el cerebro sugiere que puedan estar involucrados en los mismos procesos. De los factores de riesgo de tipo genético encontrados, los que mayor evidencia presentaron son el grupo de genes involucrados en los procesos de aprendizaje y memoria, que es durante la infancia que alcanzan su mayor expresión.

Las conexiones en los dos módulos neuronales enriquecidos de las variaciones comunes y raros, verde claro (izquierda) y Salmón (derecha), se visualizan. Tres genes altamente relacionados entre sí en cada módulo (cubo de genes) se muestran en rojo, los genes con un gen en todo el valor de p <0,05 en color azul claro, y los genes con mutaciones raras conocidas en el autismo en amarillo.

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A pesar de la importancia que todos estos estudios tienen, siguen existiendo muchas lagunas, habida cuenta de la gran complejidad que este campo presenta. Es como lanzar una bola de plástico transparente de 20 cm de diámetro en medio de Océano Pacifico, y un año después salir en un barco a buscarla de nuevo. No sabemos mucho todavía sobre qué factores son los que generan estas mutaciones de novo, si estas mutaciones tienen carácter hereditario posteriormente o sencillamente se paran en ese momento, tampoco sabemos si estas mutaciones tienen un carácter natural o por el contrario hay algo que las provoca. Tampoco sabemos si estas mutaciones tienen factores relacionados con aspectos epigenéticos. En resumen, aun falta mucho tiempo para poder descifrar este complejo enigma.

Twitter: @danielcomin

Bibliografía:

1. Eichler, Evan E.et al. (2012) – “Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations” – Nature  doi:10.1038/nature10989
2.  State, Matthew W. et al. (2012) – “De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism” -Nature doi:10.1038/nature10945
3.  Daly, Mark J. et al. (2012) – “Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders” – Nature  doi:10.1038/nature11011
4. Ben-David E , Shifman S (2012) “Networks of Neuronal Genes Affected by Common and Rare Variants in Autism Spectrum Disorders” – PLoS Genet 8(3): e1002556. doi:10.1371/journal.pgen.1002556

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